Qu’est-ce que SLC6A1 ?

Encéphalopathie développementale et épileptique SLC6A1

Il s’agit d’une maladie neurologique rare d’origine génétique, causée par une mutation du gène SLC6A1. Elle est diagnostiquée pendant l’enfance et se poursuit tout au long de la vie du patient. C’est une maladie découverte récemment.

Les premiers cas ont été diagnostiqués en 2015 ; il existe donc probablement de nombreux cas antérieurs qui n’ont jamais été diagnostiqués. Sa prévalence est estimée à 1 personne sur 38 000, soit, autrement dit, 3 500 nouveaux cas par an dans le monde.

L’encéphalopathie développementale et épileptique SLC6A1 est une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par la perte de fonction de l’une des copies du gène humain SLC6A1.

Les études menées ces dernières années ont permis d’identifier plusieurs dizaines de variants pathogènes de ce gène et, chez la plupart des personnes atteintes de SLC6A1, le variant est apparu spontanément (« de novo ») et n’a été hérité d’aucun des deux parents.

Certains de ces variants sont associés à l’autisme ou à divers syndromes épileptiques (comme le syndrome de Doose ou épilepsie myoclono-astatique (MAE), l’épilepsie-absences de l’enfance, l’épilepsie avec myoclonies palpébrales et le syndrome de Lennox-Gastaut), la déficience intellectuelle étant une caractéristique marquante.

• Les mutations de SLC6A1 entraînent un phénotype plus large que la seule MAE (épilepsie myoclono-astatique).
• Le phénotype SLC6A1 se compose de crises d’absence et d’une déficience intellectuelle légère à modérée.
• Le tracé EEG (électroencéphalogramme) habituel comprend des décharges généralisées de pointes-ondes irrégulières et très amples.

Qu’est-ce qu’un gène ?

Nous allons essayer de l’expliquer simplement, afin de mieux comprendre ce qu’implique cette maladie. Pour commencer, cette maladie concerne le cerveau. On peut comparer notre cerveau à un ordinateur qui contrôle tout le corps. Sans le cerveau, nous ne pourrions rien faire.

Si, par exemple, nous voulons bouger les doigts, le cerveau envoie un signal aux muscles de la main. Mais le cerveau ne se contente pas d’envoyer des informations : il en reçoit aussi du reste du corps. Par exemple, si nous ne mangeons rien pendant un certain temps, un signal part de l’estomac vers le cerveau pour nous indiquer que nous avons faim.

Pour tout cela, le cerveau s’appuie sur les cellules nerveuses. Ces cellules s’appellent les NEURONES ; elles se trouvent dans tout le corps et envoient des signaux au cerveau. Chaque neurone possède de petites ramifications qui lui permettent de se connecter à d’autres neurones.

Quand nous apprenons, des messages passent d’un neurone à l’autre encore et encore. Avec le temps, le cerveau crée des connexions ou des chemins entre les neurones, ce qui facilite les tâches et nous permet de nous améliorer.

Nous avons expliqué que les neurones sont les cellules nerveuses du corps humain, et nous avons vu à quel point ils sont importants pour transmettre l’information d’une cellule à l’autre afin que nous puissions, par exemple, bouger, manger, rire, pleurer, courir, respirer, apprendre les mathématiques ou le basque, ou faire du sport.

Il est important de savoir ce que sont les GÈNES, car cette maladie est causée précisément par une mutation d’un GÈNE particulier appelé SLC6A1. Chaque cellule du corps humain contient entre 25 000 et 35 000 gènes. Ces gènes contiennent l’information qui détermine nos traits et nos caractéristiques, que nous héritons de nos parents.

Par exemple, si votre père et votre mère ont tous les deux les yeux verts, il est très probable que vous les ayez aussi, parce que vous avez hérité ce trait de chacun d’eux. De la même façon, si votre mère a des taches de rousseur, vous pouvez en avoir aussi parce que vous avez hérité ce trait.

Les gènes jouent un rôle fondamental dans la transmission de ces caractéristiques d’une génération à l’autre.

Où se trouvent ces gènes si importants ?

Les gènes, si petits qu’on ne peut pas les voir, se trouvent dans de minuscules structures en forme de spaghettis appelées chromosomes. Ces chromosomes se trouvent à l’intérieur de nos cellules.

Notre corps est composé de milliers de milliards de cellules, et la plupart d’entre elles possèdent un noyau qui agit comme le cerveau de la cellule. Le noyau renferme nos chromosomes et nos gènes, et c’est là que se trouve l’information essentielle.

Chez l’être humain, le noyau cellulaire contient 46 chromosomes différents, soit 23 paires de chromosomes. La moitié de ces chromosomes vient de votre père et l’autre moitié de votre mère, et chaque chromosome contient des centaines (parfois même des milliers) de gènes. Les chromosomes comme les gènes sont faits d’ADN, qui est comme la carte d’identité de nos cellules.

Comment fonctionnent les gènes ?

Chaque gène a une mission particulière. L’ADN d’un gène contient des instructions précises, comme une recette, pour fabriquer des PROTÉINES indispensables à la cellule. Ces protéines sont nécessaires pour construire des structures comme les os et les dents, les cheveux, les muscles et le sang, par exemple. Les protéines aident aussi le corps à grandir, à fonctionner et à rester en bonne santé.

Le gène SLC6A1 est situé sur le chromosome 3 (le troisième plus grand des 23 paires de chromosomes du corps humain), et sa fonction a été découverte récemment, en 2015 (Carvill et al.).

Ce gène est responsable de la bonne production et du bon fonctionnement d’une protéine appelée GAT-1 (transporteur 1 de l’acide γ-aminobutyrique), dont la fonction principale est de transporter le GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux. Le GABA joue le rôle important de contrebalancer l’excitation neuronale dans le cerveau (pour faire simple, il est extrêmement important pour se détendre, se sentir en sécurité, traiter les stimuli, etc.). Lorsque cette inhibition est fortement perturbée, cela a un impact négatif sur le développement du cerveau et entraîne des déficits cognitifs et attentionnels ainsi que des crises d’épilepsie.

Chez les personnes touchées par SLC6A1, la GAT-1 n’est pas synthétisée correctement. Cela affecte directement le transport et la recapture du GABA dans le cerveau (en conséquence, il y a très peu de GABA disponible, ce qui empêche certaines cellules cérébrales de transmettre correctement leurs signaux à d’autres cellules cérébrales) et provoque par conséquent une activité électrique continue au niveau neuronal, aux conséquences graves.

Quand il y a un problème dans les gènes…

Les scientifiques étudient activement les gènes. Ils veulent savoir quelles protéines fabrique chaque gène et à quoi servent ces protéines. Ils veulent aussi savoir quelles maladies sont causées par des gènes qui ne fonctionnent pas correctement parce qu’ils ont subi une altération ou un changement, appelé MUTATION GÉNÉTIQUE, ce qui est précisément arrivé à nos enfants : ils présentent une mutation du GÈNE SLC6A1. De nombreuses maladies et de nombreux problèmes de santé surviennent lorsque des gènes manquent ou sont en trop, ou lorsqu’ils ne fonctionnent pas correctement. Chez de nombreux enfants atteints de SLC6A1, un retard dans l’acquisition des étapes du développement pendant la petite enfance peut être le premier signe de la maladie, de même qu’une utilisation altérée des mains chez les bébés ou une diminution du tonus musculaire (hypotonie). Dans d’autres cas, les crises d’épilepsie sont le premier signe de la maladie ; elles commencent généralement vers l’âge de 2 ans et s’accompagnent parfois d’une régression du développement. Cependant, l’âge de début varie beaucoup d’une personne à l’autre, d’environ 6 mois à plus tard dans l’enfance, et peut inclure des crises de types et de gravité différents. Il est également possible que certaines personnes atteintes de SLC6A1 ne développent jamais d’épilepsie.

Outre l’épilepsie, elles peuvent présenter des troubles du mouvement, notamment une ataxie ou des tremblements, ainsi qu’un retard ou une absence totale de langage oral. Presque toutes les personnes atteintes de SLC6A1 présentent un certain degré de retard du développement et de déficience cognitive, d’une gravité allant de légère à sévère. Elles présentent aussi des traits du trouble du spectre de l’autisme (TSA) et des troubles du comportement, notamment de l’agressivité, de l’hyperactivité et d’autres problèmes comme des changements de comportement, la bipolarité et la schizophrénie.

Les troubles liés à SLC6A1 ayant été découverts relativement récemment, l’ensemble des symptômes n’a probablement pas encore été décrit.

• ÉPILEPSIE
• RETARD COGNITIF
• RETARD ET/OU ABSENCE DE LANGAGE ORAL
• TROUBLE DU SPECTRE DE L’AUTISME (TSA)
• TROUBLE DE LA MARCHE
• (ATAXIE, TREMBLEMENTS)
• CHANGEMENTS DE COMPORTEMENT

Types d’épilepsie

L’épilepsie est un trouble du cerveau. On pose un diagnostic d’épilepsie lorsqu’une personne a eu deux crises ou plus.

Il existe différents types de crises, et une personne épileptique peut en présenter plusieurs. Les signes d’une crise varient selon son type. Parfois, une crise est difficile à reconnaître, car la personne peut sembler désorientée ou fixer quelque chose qui n’est pas là. D’autres crises peuvent provoquer des chutes, des secousses et une perte de conscience de ce qui se passe autour d’elle.

Les crises se divisent en deux grands groupes : les crises généralisées (qui touchent les deux côtés du cerveau) et les crises focales (localisées dans une zone précise ; on les appelle aussi crises partielles).

Crises généralisées

• Crises d’absence, également appelées petit mal. Elles se caractérisent par des épisodes de clignements rapides des yeux ou de regard fixe dans le vide pendant quelques secondes.
• Crises tonico-cloniques, également appelées grand mal. Elles peuvent amener la personne à crier, à perdre connaissance, à tomber au sol et à présenter une rigidité musculaire et des spasmes. Après une crise tonico-clonique, la personne peut se sentir fatiguée.

Crises focales

• Les crises focales simples touchent une petite partie du cerveau et peuvent provoquer des secousses ou une modification des sensations, comme des goûts ou des odeurs étranges.
• Les crises focales complexes peuvent rendre la personne confuse ou hébétée, et elle ne pourra pas répondre aux questions ni suivre des consignes pendant quelques minutes.
• Les crises secondairement généralisées commencent dans une partie du cerveau, puis s’étendent aux deux côtés du cerveau. Autrement dit, la personne a d’abord une crise focale suivie d’une crise généralisée. Ces crises peuvent durer plusieurs minutes.

Traitement des symptômes

Malheureusement, il n’existe toujours pas de remède à cette maladie. À l’heure actuelle, le traitement de SLC6A1 vise à soulager les symptômes et à améliorer la qualité de vie des patients. Il comprend l’utilisation de médicaments antiépileptiques et de thérapies comme l’intervention précoce, l’ergothérapie, la kinésithérapie et l’orthophonie, qui sont les seuls outils dont disposent actuellement les familles. Cette maladie présente un large éventail de variants, et les médicaments actuellement disponibles sur le marché ne parviennent pas à contrôler les crises d’épilepsie ni, par conséquent, les lésions neurologiques.

Stimulation cognitive

On appelle stimulation cognitive l’ensemble des actions et stratégies qui favorisent le développement, la stimulation et l’amélioration des fonctions cognitives en général, au moyen d’exercices de mémoire, de perception, d’attention, de concentration, de langage et de fonctions exécutives telles que :

• La résolution de problèmes.
• La planification.
• Le raisonnement et le contrôle.
• Les praxies et les fonctions visuospatiales, au moyen de programmes de stimulation structurés.

Autrement dit, ce traitement repose sur la stimulation et le maintien des capacités cognitives existantes, dans le but d’améliorer ou de maintenir le fonctionnement cognitif et de ralentir le déclin qui se produit de façon continue.

Orthophonie

L’orthophonie étudie, traite et prévient les troubles de la communication humaine.
On pense généralement à des professionnels qui aident à bien prononcer certaines lettres, mais leur travail va bien au-delà.
D’une part, en améliorant la façon de communiquer des personnes qui ont des difficultés, ils les aident à se sentir bien mieux dans leur peau.
D’autre part, ils traitent aussi des problèmes cognitifs ou physiques.

Ergothérapie

L’ergothérapie pédiatrique vise à obtenir la plus grande autonomie et la plus grande participation possibles de l’enfant dans ses activités et routines quotidiennes. Elle cherche à promouvoir la santé et la participation à la vie à travers les occupations, ici celles propres au développement de l’enfant. Un enfant peut être orienté vers l’ergothérapie pour surmonter des difficultés liées aux soins personnels, à la productivité, au jeu et aux loisirs, ou en raison de difficultés dans les composantes sensorimotrices, cognitives et psychosociales du développement susceptibles d’interférer avec le processus d’apprentissage (AOTA, 1999).

L’objectif de l’ergothérapie pédiatrique est qu’un enfant en situation de handicap, ou à risque de l’être, réalise ses occupations quotidiennes et significatives de la manière la plus autonome possible, en prenant une part active à la vie de la communauté. L’ergothérapie s’appuie sur les activités de la vie quotidienne (AVQ), en adaptant la tâche et l’environnement pour que l’enfant puisse maximiser son autonomie et sa participation.

Kinésithérapie

La kinésithérapie pédiatrique est la branche de la kinésithérapie chargée du conseil, du traitement et de la prise en charge des bébés, des enfants et des adolescents qui présentent un retard global du développement, des troubles du mouvement (congénitaux ou acquis) ou qui risquent d’en présenter. La kinésithérapie pédiatrique intervient activement sur les aspects liés au développement moteur de l’enfant, au tonus musculaire, à la coordination motrice, à l’équilibre et au contrôle postural.

Un kinésithérapeute spécialisé en pédiatrie dispose de nombreuses ressources et techniques : mobilisations, exercices de renforcement, techniques de kinésithérapie respiratoire, conception et adaptation d’aides posturales ou à la mobilité, adaptation d’objets, etc. Mais ses principaux outils sont le jeu et l’encouragement à l’apprentissage du mouvement.

Cependant, ces fonctions ne remplacent pas celles, plus habituelles et mieux connues, du domaine de la communication. La tâche principale des orthophonistes est de traiter les troubles de la communication, y compris le langage oral et écrit. Ils travaillent aussi à améliorer d’éventuels dysfonctionnements de la parole, de l’audition ou d’autres fonctions orales liées à la déglutition ou à la respiration.

Psychomotricité

Le développement psychomoteur est l’un des aspects les plus importants du développement de l’enfant ; il faut donc le travailler dans tous ses domaines. Son but est de développer les compétences motrices, cognitives et socio-émotionnelles.

La psychomotricité comprend sept éléments de base qui influencent le développement des garçons et des filles : la perception, la motricité, la latéralité, l’équilibre, le schéma corporel, l’espace, le temps et le rythme (Pérez, 2004). Après avoir analysé les définitions de la psychomotricité, nous comprenons que son objectif principal est de renforcer la relation entre l’enfant et son environnement à travers des activités de perception, de motricité, de latéralité, d’équilibre, de construction de l’espace et du temps, et de schéma corporel, en tenant compte des intérêts et des besoins de l’enfant.

Équithérapie

L’équithérapie, ou thérapie avec le cheval, est un type de thérapie utilisé pour traiter des troubles physiques ou psychologiques. Elle favorise le développement cognitif des personnes et aide à améliorer leurs capacités de communication. Le cheval est le seul animal utilisé en thérapie que l’on peut monter, et son mouvement est essentiel car il produit des sensations semblables à celles que ressent l’être humain en marchant. Le mouvement tridimensionnel du cheval crée une allure qui produit un état de détente et aide les enfants agités ou anxieux en leur apportant paix et calme.

L’équithérapie offre de larges bienfaits sensoriels. Au pas et au trot, l’enfant reçoit une série d’impulsions rythmiques qui favorisent le contrôle postural, la régulation du tonus musculaire et les réactions d’équilibre. Elle apporte aussi un autre bienfait important : elle améliore les capacités de communication. Un bon thérapeute qui guide l’enfant pendant la séance peut l’amener à suivre des consignes au moyen d’activités ludiques et de jeux interactifs.

Une guérison est-elle possible ?

Ces dernières années, des avancées importantes ont eu lieu dans le domaine de la thérapie génique pour traiter des erreurs génétiques qui sont normalement permanentes et incurables.

L’une des stratégies prometteuses est la thérapie génique, qui consiste à introduire un gène fonctionnel chez un patient à l’aide d’un vecteur viral. Une fois dans l’organisme du patient, le gène fonctionnel est libéré du vecteur et remplace le gène défectueux.

Par ailleurs, des recherches sont en cours sur la thérapie par ASO (oligonucléotides antisens synthétiques), un type de thérapie à ARN semblable aux vaccins contre la Covid-19, mais conçue spécifiquement pour réguler la production de la protéine associée au gène SLC6A1. Ces avancées sont des étapes importantes vers la mise au point de traitements possibles pour corriger les altérations génétiques.

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour cette maladie. L’approche principale consiste à traiter les symptômes avec des médicaments antiépileptiques et des thérapies comme l’ergothérapie, la kinésithérapie et l’orthophonie pour favoriser le développement du langage. Il est important de garder à l’esprit qu’aucun traitement unique ne fonctionne pour tous les enfants, car chaque cas peut être différent. Cependant, des approches de thérapie génique utilisant des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) sont à l’étude pour agir sur les mutations du gène SLC6A1. Ces avancées en thérapie génique représentent une option prometteuse pour l’avenir.

Consultez https://slc6a1connect.org/gene-therapy/ pour en savoir plus sur les dernières recherches.

Qu’est-ce que la thérapie génique ?

La thérapie génique est l’ensemble des techniques qui utilisent le transfert de matériel génétique (ou toute autre méthode permettant d’éditer ou de modifier l’information génétique du patient) pour prévenir ou guérir des maladies génétiques. C’est sans doute la meilleure de toutes les alternatives possibles, mais probablement aussi la plus complexe.

Elle s’attaque directement à la racine du problème en transférant la version correcte d’un gène défectueux, celui qui cause la maladie. Parmi les principaux obstacles de cette approche figurent la difficulté de diriger le matériel génétique spécifiquement vers les cellules ou les tissus où le gène doit agir, et celle de faire en sorte que la régulation du gène introduit ressemble à celle du gène chez les personnes en bonne santé.

La thérapie génique peut rétablir la fonction du gène muté, et la stratégie la plus courante consiste à en introduire une copie normale dans les cellules. Il est aussi possible d’inhiber ou de bloquer l’activité de gènes qui contribuent au développement de la maladie (par exemple, les oncogènes impliqués dans le cancer, ou les gènes viraux dont les virus ont besoin pour se multiplier dans les cellules).

La thérapie génique peut être appliquée selon différentes techniques : elle peut être réalisée sur des cellules somatiques (thérapie génique somatique), tandis que si elle est réalisée sur des cellules germinales (spermatozoïdes, ovules), on parle de thérapie germinale (bien qu’on ait objecté que la thérapie génique germinale porte atteinte à la dignité humaine, car elle modifie le patrimoine génétique des générations futures, dont on ne peut obtenir le consentement et dont les intérêts sont difficiles à déterminer).

C’est pourquoi nous nous intéressons aujourd’hui aux THÉRAPIES GÉNIQUES SOMATIQUES, qui peuvent à leur tour utiliser différentes techniques :

Techniques de thérapie génique somatique

Des thérapies comme celles-ci nous font regarder l’avenir avec optimisme. Ne serait-il pas formidable et important de pouvoir mettre au point une thérapie génique capable de réparer ce gène ?

THÉRAPIE EX VIVO

Elle consiste à prélever chez un patient les cellules à réparer, à les réparer en laboratoire, puis à les réimplanter dans l’organisme de cette personne.

THÉRAPIE IN SITU

Elle consiste à introduire le gène réparateur directement dans l’organe atteint de la personne.

THÉRAPIE IN VIVO

Elle consiste à administrer le gène correcteur directement au patient pour qu’il atteigne la zone à traiter.

Dépliant de SLC6A1-Spain