Che cos’è SLC6A1?

Encefalopatia epilettica e dello sviluppo da SLC6A1

È una malattia neurologica rara di origine genetica, causata da una mutazione nel gene SLC6A1. Viene diagnosticata durante l’infanzia e accompagna il paziente per tutta la vita. È una malattia scoperta di recente.

I primi casi sono stati diagnosticati nel 2015, per cui probabilmente esistono molti casi precedenti che non sono mai stati diagnosticati. La sua prevalenza è stimata in 1 persona ogni 38.000 o, in altre parole, 3.500 nuovi casi all’anno nel mondo.

L’encefalopatia epilettica e dello sviluppo da SLC6A1 è un disturbo genetico autosomico dominante caratterizzato dalla perdita di funzione di una copia del gene umano SLC6A1.

Gli studi condotti negli ultimi anni hanno identificato diverse decine di varianti patogene di questo gene e, nella maggior parte delle persone con SLC6A1, la variante è insorta spontaneamente («de novo») e non è stata ereditata da nessuno dei due genitori.

Alcune di queste varianti sono associate all’autismo o a varie sindromi epilettiche (come la sindrome di Doose o epilessia mioclono-astatica (MAE), l’epilessia con assenze dell’infanzia, l’epilessia con mioclonie palpebrali e la sindrome di Lennox-Gastaut), con la disabilità intellettiva come caratteristica di rilievo.

Le mutazioni di SLC6A1 causano un fenotipo più ampio della sola MAE (epilessia mioclono-astatica).
Il fenotipo SLC6A1 è costituito da crisi di assenza e da disabilità intellettiva da lieve a moderata.
Il quadro EEG (elettroencefalogramma) comune comprende scariche generalizzate di punta-onda irregolari e molto ampie.

Che cos’è un gene?

Cercheremo di spiegarlo in modo semplice, così da rendere più facile capire che cosa comporta questa malattia. Per cominciare, questa malattia ha a che fare con il cervello. Possiamo paragonare il nostro cervello a un computer che controlla tutto il corpo. Senza il cervello non potremmo fare nulla.

Se, per esempio, vogliamo muovere le dita, il cervello invia un segnale ai muscoli della mano. Ma il cervello non si limita a inviare informazioni: le riceve anche dal resto del corpo. Per esempio, se per un po’ di tempo non mangiamo nulla, dallo stomaco parte un segnale verso il cervello per dirci che abbiamo fame.

Per tutto questo il cervello si avvale dell’aiuto delle cellule nervose. Queste cellule si chiamano NEURONI; si trovano in tutto il corpo e inviano segnali al cervello. Ogni neurone ha piccole ramificazioni che gli permettono di collegarsi ad altri neuroni.

Quando impariamo, i messaggi passano da un neurone all’altro più e più volte. Con il tempo il cervello crea connessioni o percorsi tra i neuroni, il che rende i compiti più facili e ci permette di migliorare.

Abbiamo quindi spiegato che i neuroni sono le cellule nervose del corpo umano e abbiamo visto quanto siano importanti per trasportare le informazioni da alcune cellule ad altre, così che possiamo, per esempio, muoverci, mangiare, ridere, piangere, correre, respirare, imparare la matematica o il basco, o fare sport.

È importante sapere che cosa sono i GENI, perché questa malattia è causata proprio da una mutazione in un GENE specifico chiamato SLC6A1. Ogni cellula del corpo umano contiene tra 25.000 e 35.000 geni. Questi geni contengono le informazioni che determinano i nostri tratti e le nostre caratteristiche, che ereditiamo dai nostri genitori.

Per esempio, se sia tuo padre sia tua madre hanno gli occhi verdi, è molto probabile che li abbia anche tu, perché hai ereditato quel tratto da entrambi. Allo stesso modo, se tua madre ha le lentiggini, potresti averle anche tu perché hai ereditato quel tratto.

I geni svolgono un ruolo fondamentale nel trasmettere queste caratteristiche da una generazione all’altra.

Dove si trovano questi geni così importanti?

I geni, così piccoli da non poter essere visti, si trovano in minuscole strutture simili a spaghetti chiamate cromosomi. Questi cromosomi si trovano all’interno delle nostre cellule.

Il nostro corpo è formato da migliaia di miliardi di cellule, e la maggior parte di esse ha un nucleo che fa da cervello della cellula. Il nucleo custodisce i nostri cromosomi e i nostri geni, ed è lì che si trovano le informazioni fondamentali.

Negli esseri umani il nucleo della cellula contiene 46 cromosomi diversi, ossia 23 coppie di cromosomi. Metà di questi cromosomi proviene da tuo padre e l’altra metà da tua madre, e ogni cromosoma contiene centinaia (a volte perfino migliaia) di geni. Sia i cromosomi sia i geni sono fatti di DNA, che è come la carta d’identità delle nostre cellule.

Come funzionano i geni?

Ogni gene ha un compito speciale. Il DNA di un gene contiene istruzioni specifiche, come una ricetta, per produrre PROTEINE essenziali per la cellula. Queste proteine servono a costruire strutture come, per esempio, ossa e denti, capelli, muscoli e sangue. Le proteine aiutano inoltre il corpo a crescere, a funzionare e a mantenersi in salute.

Il gene SLC6A1 si trova sul cromosoma 3 (il terzo più grande delle 23 coppie di cromosomi del corpo umano) e la sua funzione è stata scoperta di recente, nel 2015 (Carvill et al.).

Questo gene è responsabile della corretta produzione e del corretto funzionamento di una proteina chiamata GAT-1 (trasportatore 1 dell’acido γ-amminobutirrico), il cui compito principale è trasportare il GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso. Il GABA svolge l’importante ruolo di contrastare l’eccitazione neuronale nel cervello (in parole semplici, è estremamente importante per rilassarsi, sentirsi al sicuro, elaborare gli stimoli, ecc.). Quando questa inibizione è alterata in modo significativo, lo sviluppo cerebrale ne risente negativamente, con deficit cognitivi e di attenzione oltre a crisi epilettiche.

Nelle persone affette da SLC6A1, la GAT-1 non viene sintetizzata correttamente. Ciò influisce direttamente sul trasporto e sulla ricaptazione del GABA nel cervello (di conseguenza la quantità di GABA presente è molto scarsa, il che significa che alcune cellule cerebrali non riescono a trasmettere correttamente i loro segnali ad altre cellule cerebrali) e provoca quindi un’attività elettrica continua a livello neuronale, con gravi conseguenze.

Quando c’è un problema nei geni…

Gli scienziati sono molto impegnati nello studio dei geni. Vogliono sapere quali proteine produce ciascun gene e a che cosa servono. Vogliono anche sapere quali malattie sono causate da geni che non funzionano correttamente perché hanno subito un’alterazione o un cambiamento, chiamato MUTAZIONE GENETICA, che è proprio ciò che è successo ai nostri figli: hanno una mutazione nel GENE SLC6A1. Molte malattie e problemi di salute si verificano quando dei geni mancano o sono in eccesso, oppure quando non funzionano correttamente. In molti bambini con SLC6A1, il ritardo nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo nella prima o nella seconda infanzia può essere il primo segnale della condizione, così come un uso alterato delle mani nei neonati o un ridotto tono muscolare (ipotonia). In altri casi il primo segnale della malattia sono le crisi epilettiche, che di solito iniziano intorno ai 2 anni di età e talvolta sono accompagnate da una regressione dello sviluppo. Tuttavia, l’età di esordio varia molto da persona a persona, da circa 6 mesi fino a più avanti nell’infanzia, e può comprendere crisi di tipo e gravità diversi. È anche possibile che alcune persone con SLC6A1 non sviluppino mai l’epilessia.

Oltre all’epilessia, possono presentare disturbi del movimento, in particolare atassia o tremore, e un linguaggio ritardato o del tutto assente. Quasi tutte le persone con SLC6A1 presentano un certo grado di ritardo dello sviluppo e di compromissione cognitiva, di gravità variabile da lieve a grave. Mostrano inoltre caratteristiche del disturbo dello spettro autistico (ASD) e disturbi del comportamento, tra cui aggressività, iperattività e altri problemi come alterazioni del comportamento, bipolarità e schizofrenia.

Poiché i disturbi correlati a SLC6A1 sono stati scoperti in tempi relativamente recenti, probabilmente non è ancora stata descritta l’intera gamma dei sintomi.

EPILESSIA
RITARDO COGNITIVO
LINGUAGGIO RITARDATO E/O ASSENTE
DISTURBO DELLO SPETTRO AUTISTICO (ASD)
DISTURBO DELL’ANDATURA
(ATASSIA, TREMORI)
ALTERAZIONI DEL COMPORTAMENTO

Tipi di epilessia

L’epilessia è un disturbo del cervello. A una persona viene diagnosticata l’epilessia quando ha avuto due o più crisi.

Esistono diversi tipi di crisi e una persona con epilessia può presentarne più di un tipo. I segni di una crisi variano a seconda del tipo. A volte una crisi è difficile da riconoscere, perché la persona può sembrare confusa o fissare qualcosa che non c’è. Altre crisi possono provocare cadute, scosse e la mancata consapevolezza di ciò che accade intorno.

Le crisi si dividono in due grandi gruppi: crisi generalizzate (che interessano entrambi i lati del cervello) e crisi focali (localizzate in un’area specifica; sono chiamate anche crisi parziali).

Crisi generalizzate

Crisi di assenza, note anche come piccolo male. Sono caratterizzate da episodi di rapido ammiccamento o di sguardo fisso nel vuoto per alcuni secondi.
Crisi tonico-cloniche, chiamate anche grande male. Possono far sì che la persona gridi, perda conoscenza, cada a terra e presenti rigidità e spasmi muscolari. Dopo una crisi tonico-clonica la persona può sentirsi stanca.

Crisi focali

Le crisi focali semplici interessano una piccola parte del cervello e possono provocare scosse o un’alterazione delle sensazioni, come sapori o odori strani.
Le crisi focali complesse possono far sentire la persona confusa o stordita, e per alcuni minuti non sarà in grado di rispondere a domande né di seguire istruzioni.
Le crisi secondariamente generalizzate iniziano in una parte del cervello, ma poi si estendono a entrambi i lati del cervello. In altre parole, la persona ha prima una crisi focale seguita da una crisi generalizzata. Queste crisi possono durare diversi minuti.

Trattamento dei sintomi

Purtroppo non esiste ancora una cura per la malattia. Attualmente il trattamento di SLC6A1 si concentra sull’alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita dei pazienti. Ciò comprende l’uso di farmaci antiepilettici e di terapie come l’intervento precoce, la terapia occupazionale, la fisioterapia e la logopedia, che sono gli unici strumenti di cui le famiglie dispongono oggi. In questa malattia esiste un ampio spettro di varianti, e i farmaci attualmente disponibili sul mercato non riescono a controllare le crisi epilettiche e, di conseguenza, il danno neurologico.

Stimolazione cognitiva

Si chiama stimolazione cognitiva l’insieme delle azioni e delle strategie che favoriscono lo sviluppo, la stimolazione e il miglioramento delle funzioni cognitive in generale, attraverso esercizi di memoria, percezione, attenzione, concentrazione, linguaggio e funzioni esecutive come:

La risoluzione dei problemi.
La pianificazione.
Il ragionamento e il controllo.
Le prassie e le funzioni visuospaziali, mediante programmi di stimolazione strutturati.

In altre parole, questo trattamento si basa sullo stimolare e mantenere le capacità cognitive esistenti, con l’obiettivo di migliorare o mantenere il funzionamento cognitivo e rallentare il declino che si verifica continuamente.

Logopedia

La logopedia studia, tratta e previene i disturbi della comunicazione umana.
Di solito pensiamo a professionisti che aiutano a pronunciare correttamente certe lettere, ma il loro lavoro va molto oltre.
Da un lato, migliorando il modo in cui comunicano le persone con qualche difficoltà, le aiutano a sentirsi molto meglio con sé stesse.
Dall’altro, trattano anche problemi cognitivi o fisici.

Terapia occupazionale

La terapia occupazionale per l’infanzia mira a ottenere la massima autonomia e partecipazione possibile del bambino nelle sue attività e routine quotidiane. Cerca di promuovere la salute e la partecipazione alla vita attraverso le occupazioni, in questo caso quelle tipiche dello sviluppo infantile. Un bambino può essere indirizzato alla terapia occupazionale per superare difficoltà legate alla cura di sé, alla produttività, al gioco e al tempo libero, oppure per difficoltà nelle componenti sensomotorie, cognitive e psicosociali dello sviluppo che possono interferire con il processo di apprendimento (AOTA, 1999).

L’obiettivo della terapia occupazionale per l’infanzia è che un bambino con disabilità, o a rischio di averne una, svolga le proprie occupazioni quotidiane e significative nel modo più autonomo possibile, partecipando attivamente alla comunità. La terapia occupazionale utilizza le attività della vita quotidiana (ADL), adattando il compito e l’ambiente perché il bambino possa massimizzare la propria autonomia e partecipazione.

Fisioterapia

La fisioterapia pediatrica è la branca della fisioterapia che si occupa della consulenza, del trattamento e della cura di neonati, bambini e adolescenti che presentano un ritardo generale dello sviluppo, disturbi del movimento (congeniti o acquisiti) o che sono a rischio di presentarli. La fisioterapia pediatrica interviene attivamente negli aspetti legati allo sviluppo motorio del bambino, al tono muscolare, alla coordinazione motoria, all’equilibrio e al controllo posturale.

Un fisioterapista specializzato in pediatria dispone di molte risorse e tecniche: mobilizzazioni, esercizi di rinforzo, tecniche di fisioterapia respiratoria, progettazione e adattamento di ausili posturali o per la mobilità, adattamento di oggetti, ecc. Ma gli strumenti principali sono il gioco e lo stimolo all’apprendimento del movimento.

Tuttavia, queste funzioni non sostituiscono quelle più abituali e conosciute nell’ambito della comunicazione. Il compito principale dei logopedisti è trattare i disturbi della comunicazione, compreso il linguaggio orale e scritto. Lavorano inoltre per migliorare eventuali disfunzioni della parola, dell’udito o di altre funzioni orali legate alla deglutizione o alla respirazione.

Psicomotricità

Lo sviluppo psicomotorio è uno degli aspetti più importanti dello sviluppo di un bambino, per cui va lavorato in tutti i suoi ambiti. Il suo scopo è sviluppare le abilità motorie, cognitive e socio-emotive.

L’educazione psicomotoria comprende sette elementi di base che influiscono sullo sviluppo di bambini e bambine: percezione, motricità, lateralità, equilibrio, schema corporeo, spazio, tempo e ritmo (Pérez, 2004). Dopo aver analizzato le definizioni di educazione psicomotoria, comprendiamo che il suo obiettivo principale è rafforzare la relazione tra il bambino e il suo ambiente attraverso attività di percezione, motricità, lateralità, equilibrio, costruzione dello spazio e del tempo e schema corporeo, tenendo conto degli interessi e dei bisogni del bambino.

Ippoterapia

L’ippoterapia, o terapia con i cavalli, è un tipo di terapia usata per trattare disturbi fisici o psicologici. Favorisce lo sviluppo cognitivo delle persone e aiuta a migliorarne le capacità comunicative. Il cavallo è l’unico animale usato in terapia che si può cavalcare, e il suo movimento è fondamentale perché produce sensazioni simili a quelle che l’essere umano prova camminando. Il movimento tridimensionale del cavallo crea un’andatura che produce uno stato di rilassamento e aiuta i bambini agitati o ansiosi portando loro pace e tranquillità.

L’ippoterapia offre ampi benefici sensoriali. Al passo e al trotto il bambino riceve una serie di impulsi ritmici che favoriscono il controllo posturale, la regolazione del tono muscolare e le reazioni di equilibrio. Porta anche un altro beneficio importante: migliora le capacità comunicative. Un buon terapista che guida il bambino durante la terapia può portarlo a seguire istruzioni attraverso attività ludiche e giochi interattivi.

È possibile una cura?

Negli ultimi anni ci sono stati importanti progressi nel campo della terapia genica per affrontare errori genetici che normalmente sono permanenti e non si possono curare.

Una delle strategie promettenti è la terapia genica, che consiste nell’introdurre un gene funzionante in un paziente mediante un vettore virale. Una volta all’interno del paziente, il gene funzionante viene rilasciato dal vettore e sostituisce il gene difettoso.

Inoltre, sono in corso ricerche sulla terapia ASO (oligonucleotidi antisenso sintetici), un tipo di terapia a RNA simile ai vaccini contro la Covid-19 ma progettata specificamente per regolare la produzione della proteina associata al gene SLC6A1. Questi progressi sono passi importanti verso lo sviluppo di possibili trattamenti per correggere le alterazioni genetiche.

Attualmente non è disponibile una cura per questa malattia. L’approccio principale si concentra sul trattamento dei sintomi con farmaci antiepilettici (FAE) e terapie come la terapia occupazionale, la fisioterapia e la logopedia per favorire lo sviluppo del linguaggio. È importante tenere presente che non esiste un trattamento unico che funzioni per tutti i bambini, poiché ogni caso può essere diverso. Tuttavia, si stanno studiando approcci di terapia genica basati su vettori virali adeno-associati (AAV) per intervenire sulle mutazioni del gene SLC6A1. Questi progressi nella terapia genica rappresentano un’opzione promettente per il futuro.

Visita https://slc6a1connect.org/gene-therapy/ per maggiori informazioni sulle ricerche più recenti.

Che cos’è la terapia genica?

La terapia genica è l’insieme delle tecniche che ricorrono al trasferimento di materiale genetico (o a qualsiasi altro metodo che consenta di correggere o modificare l’informazione genetica del paziente) per prevenire o curare le malattie genetiche. È senza dubbio la migliore di tutte le alternative possibili, ma probabilmente anche la più complessa.

Va dritta alla radice del problema trasferendo la versione corretta di un gene difettoso, quello che causa la malattia. Tra i principali ostacoli di questo approccio ci sono la difficoltà di indirizzare il materiale genetico in modo specifico alle cellule o ai tessuti in cui il gene deve svolgere la sua funzione, e quella di fare in modo che la regolazione del gene introdotto somigli a quella del gene nelle persone sane.

La terapia genica può ripristinare la funzione del gene mutato, e la strategia più comune consiste nell’introdurne una copia normale nelle cellule. È anche possibile inibire o bloccare l’attività di geni che contribuiscono allo sviluppo della malattia (per esempio gli oncogeni coinvolti nel cancro, o i geni virali di cui i virus hanno bisogno per moltiplicarsi nelle cellule).

La terapia genica può essere applicata con tecniche diverse: può essere effettuata su cellule somatiche (terapia genica somatica), mentre se viene effettuata su cellule germinali (spermatozoi, ovuli) si parla di terapia germinale (anche se è stato obiettato che la terapia genica germinale viola la dignità umana perché modifica il patrimonio genetico delle generazioni future, il cui consenso non può essere ottenuto e i cui interessi sono difficili da determinare).

Per questo motivo oggi ci concentriamo sulle TERAPIE GENICHE SOMATICHE, che a loro volta possono ricorrere a tecniche diverse:

Tecniche di terapia genica somatica

Terapie come queste ci fanno guardare al futuro con ottimismo. Quanto sarebbe fantastico e importante se si potesse sviluppare una terapia genica in grado di riparare questo gene?

TERAPIA EX VIVO

Consiste nel prelevare da un paziente le cellule da riparare, ripararle in laboratorio e poi reimpiantarle nel corpo di quella persona.

TERAPIA IN SITU

Consiste nell’introdurre il gene riparatore direttamente nell’organo colpito della persona.

TERAPIA IN VIVO

Consiste nel somministrare il gene correttivo direttamente al paziente perché raggiunga la zona da trattare.