Was ist SLC6A1?

SLC6A1-bedingte Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie

Es handelt sich um eine seltene neurologische Erkrankung genetischen Ursprungs, die durch eine Mutation im SLC6A1-Gen verursacht wird. Sie wird im Kindesalter diagnostiziert und begleitet die Betroffenen ihr ganzes Leben lang. Es ist eine erst vor Kurzem entdeckte Erkrankung.

Die ersten Fälle wurden 2015 diagnostiziert, daher gibt es wahrscheinlich viele frühere Fälle, die nie diagnostiziert wurden. Ihre Prävalenz wird auf 1 von 38.000 Menschen geschätzt, oder anders ausgedrückt: 3.500 neue Fälle pro Jahr weltweit.

Die SLC6A1-bedingte Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie ist eine autosomal-dominante genetische Störung, die durch den Funktionsverlust einer Kopie des menschlichen SLC6A1-Gens gekennzeichnet ist.

In Studien der letzten Jahre wurden mehrere Dutzend pathogene Varianten dieses Gens identifiziert, und bei den meisten Menschen mit SLC6A1 ist die Variante spontan („de novo“) entstanden und wurde nicht von einem Elternteil vererbt.

Einige dieser Varianten werden mit Autismus oder mit verschiedenen Epilepsiesyndromen in Verbindung gebracht (etwa dem Doose-Syndrom bzw. der myoklonisch-astatischen Epilepsie (MAE), der Absence-Epilepsie des Kindesalters, der Epilepsie mit Lidmyoklonien und dem Lennox-Gastaut-Syndrom), wobei eine geistige Behinderung ein hervorstechendes Merkmal ist.

• SLC6A1-Mutationen verursachen einen breiteren Phänotyp als nur die MAE (myoklonisch-astatische Epilepsie).
• Der SLC6A1-Phänotyp besteht aus Absence-Anfällen und einer leichten bis mittelschweren geistigen Behinderung.
• Das häufige EEG-Muster (Elektroenzephalogramm) umfasst unregelmäßige, sehr breite, generalisierte Spike-Wave-Entladungen.

Was ist ein Gen?

Wir versuchen, es einfach zu erklären, damit leichter zu verstehen ist, was diese Erkrankung bedeutet. Zunächst einmal hat diese Erkrankung mit dem Gehirn zu tun. Wir können unser Gehirn mit einem Computer vergleichen, der den ganzen Körper steuert. Ohne das Gehirn könnten wir nichts tun.

Wenn wir zum Beispiel unsere Finger bewegen wollen, sendet das Gehirn ein Signal an die Muskeln der Hand. Das Gehirn sendet aber nicht nur Informationen, es empfängt sie auch vom Rest des Körpers. Wenn wir zum Beispiel eine Weile nichts essen, gelangt ein Signal vom Magen zum Gehirn, das uns sagt, dass wir Hunger haben.

Bei all dem helfen dem Gehirn die Nervenzellen. Diese Zellen heißen NEURONEN; sie befinden sich im ganzen Körper und senden Signale an das Gehirn. Jedes Neuron hat kleine Verzweigungen, mit denen es sich mit anderen Neuronen verbinden kann.

Wenn wir lernen, wandern Botschaften immer wieder von einem Neuron zum anderen. Mit der Zeit bildet das Gehirn Verbindungen oder Bahnen zwischen den Neuronen, die Aufgaben erleichtern und es uns ermöglichen, darin besser zu werden.

Wir haben nun erklärt, dass Neuronen die Nervenzellen des menschlichen Körpers sind, und gesehen, wie wichtig sie sind, um Informationen von einigen Zellen zu anderen zu transportieren, damit wir uns zum Beispiel bewegen, essen, lachen, weinen, laufen, atmen, Mathematik oder Baskisch lernen oder Sport treiben können.

Es ist wichtig zu wissen, was GENE sind, denn diese Erkrankung wird gerade durch eine Mutation in einem bestimmten GEN namens SLC6A1 verursacht. Jede Zelle des menschlichen Körpers enthält zwischen 25.000 und 35.000 Gene. Diese Gene enthalten die Informationen, die unsere Merkmale und Eigenschaften bestimmen, die wir von unseren Eltern erben.

Wenn zum Beispiel sowohl Ihr Vater als auch Ihre Mutter grüne Augen haben, ist es sehr wahrscheinlich, dass Sie ebenfalls grüne Augen haben, weil Sie dieses Merkmal von beiden geerbt haben. Ebenso können Sie Sommersprossen haben, wenn Ihre Mutter welche hat, weil Sie dieses Merkmal geerbt haben.

Gene spielen eine grundlegende Rolle bei der Weitergabe dieser Merkmale von einer Generation an die nächste.

Wo befinden sich diese wichtigen Gene?

Gene, die so klein sind, dass man sie nicht sehen kann, befinden sich in winzigen, spaghettiartigen Strukturen, den Chromosomen. Diese Chromosomen befinden sich in unseren Zellen.

Unser Körper besteht aus Billionen von Zellen, und die meisten davon haben einen Zellkern, der wie das Gehirn der Zelle wirkt. Im Zellkern befinden sich unsere Chromosomen und Gene, und dort sind die entscheidenden Informationen zu finden.

Beim Menschen enthält der Zellkern 46 verschiedene Chromosomen bzw. 23 Chromosomenpaare. Die Hälfte dieser Chromosomen stammt von Ihrem Vater und die andere Hälfte von Ihrer Mutter, und jedes Chromosom enthält Hunderte (manchmal sogar Tausende) von Genen. Sowohl Chromosomen als auch Gene bestehen aus DNA, die wie der Personalausweis unserer Zellen ist.

Wie funktionieren Gene?

Jedes Gen hat eine besondere Aufgabe. Die DNA eines Gens enthält bestimmte Anweisungen, ähnlich einem Rezept, zur Herstellung von PROTEINEN, die für die Zelle unverzichtbar sind. Diese Proteine werden zum Beispiel für den Aufbau von Strukturen wie Knochen und Zähnen, Haaren, Muskeln und Blut benötigt. Proteine helfen dem Körper außerdem, zu wachsen, zu funktionieren und gesund zu bleiben.

Das SLC6A1-Gen befindet sich auf Chromosom 3 (dem drittgrößten der 23 Chromosomenpaare des menschlichen Körpers), und seine Funktion wurde erst vor Kurzem, im Jahr 2015, entdeckt (Carvill et al.).

Dieses Gen ist für die korrekte Herstellung und Funktion eines Proteins namens GAT-1 (γ-Aminobuttersäure-Transporter 1) verantwortlich, dessen Hauptaufgabe der Transport von GABA ist, dem wichtigsten hemmenden Neurotransmitter des Nervensystems. GABA hat die wichtige Aufgabe, der neuronalen Erregung im Gehirn entgegenzuwirken (vereinfacht gesagt ist es äußerst wichtig, um sich zu entspannen, sich sicher zu fühlen, Reize zu verarbeiten usw.). Wenn diese Hemmung erheblich gestört ist, wirkt sich das negativ auf die Entwicklung des Gehirns aus und führt zu kognitiven Defiziten und Aufmerksamkeitsdefiziten sowie zu Anfällen.

Bei Menschen, die von SLC6A1 betroffen sind, wird GAT-1 nicht korrekt synthetisiert. Dies wirkt sich direkt auf den Transport und die Wiederaufnahme von GABA im Gehirn aus (infolgedessen ist nur sehr wenig GABA vorhanden, was bedeutet, dass bestimmte Gehirnzellen ihre Signale nicht richtig an andere Gehirnzellen weitergeben können) und verursacht folglich eine ständige elektrische Aktivität auf neuronaler Ebene mit schwerwiegenden Folgen.

Wenn es ein Problem mit den Genen gibt …

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sind intensiv damit beschäftigt, Gene zu erforschen. Sie möchten wissen, welche Proteine jedes Gen herstellt und wozu diese Proteine dienen. Sie möchten auch wissen, welche Krankheiten durch Gene verursacht werden, die nicht richtig funktionieren, weil sie eine Veränderung erfahren haben, die als GENETISCHE MUTATION bezeichnet wird – genau das ist bei unseren Kindern geschehen: Sie haben eine Mutation im SLC6A1-GEN. Viele Krankheiten und Gesundheitsprobleme entstehen, wenn Gene fehlen oder überzählig sind oder wenn sie nicht richtig funktionieren. Bei vielen Kindern mit SLC6A1 können Verzögerungen beim Erreichen der Entwicklungsschritte im Säuglings- oder frühen Kindesalter das erste Anzeichen der Erkrankung sein, ebenso wie ein veränderter Gebrauch der Hände bei Babys oder eine verminderte Muskelspannung (Hypotonie). In anderen Fällen sind epileptische Anfälle das erste Anzeichen der Erkrankung; sie beginnen meist um das 2. Lebensjahr und gehen manchmal mit einem Entwicklungsrückschritt einher. Das Alter bei Beginn ist jedoch von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich, von etwa 6 Monaten bis in die spätere Kindheit, und es können Anfälle unterschiedlicher Art und Schwere auftreten. Es ist auch möglich, dass manche Menschen mit SLC6A1 nie eine Epilepsie entwickeln.

Neben der Epilepsie können Bewegungsstörungen auftreten, insbesondere Ataxie oder Tremor, sowie eine verzögerte oder völlig fehlende Sprache. Fast alle Menschen mit SLC6A1 haben in gewissem Maße eine Entwicklungsverzögerung und kognitive Beeinträchtigung, deren Schweregrad von leicht bis schwer reicht. Sie zeigen außerdem Merkmale einer Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und Verhaltensstörungen, darunter Aggression, Hyperaktivität und andere Probleme wie Verhaltensänderungen, Bipolarität und Schizophrenie.

Da SLC6A1-bedingte Störungen relativ spät entdeckt wurden, ist das gesamte Spektrum der Symptome wahrscheinlich noch nicht beschrieben.

• EPILEPSIE
• KOGNITIVE VERZÖGERUNG
• VERZÖGERTE UND/ODER FEHLENDE SPRACHE
• AUTISMUS-SPEKTRUM-STÖRUNG (ASS)
• GANGSTÖRUNG
• (ATAXIE, TREMOR)
• VERHALTENSÄNDERUNGEN

Formen der Epilepsie

Epilepsie ist eine Erkrankung des Gehirns. Eine Epilepsie wird diagnostiziert, wenn eine Person zwei oder mehr Anfälle hatte.

Es gibt verschiedene Arten von Anfällen, und eine Person mit Epilepsie kann mehr als eine Art erleben. Die Anzeichen eines Anfalls hängen von seiner Art ab. Manchmal ist ein Anfall schwer zu erkennen, da die Person verwirrt wirken oder auf etwas starren kann, das nicht da ist. Andere Anfälle können Stürze, Zuckungen und fehlende Wahrnehmung der Umgebung verursachen.

Anfälle werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt: generalisierte Anfälle (die beide Gehirnhälften betreffen) und fokale Anfälle (die auf einen bestimmten Bereich begrenzt sind; sie werden auch partielle Anfälle genannt).

Generalisierte Anfälle

• Absencen, auch Petit-Mal-Anfälle genannt. Sie sind durch Episoden schnellen Blinzelns oder einige Sekunden langes In-die-Ferne-Starren gekennzeichnet.
• Tonisch-klonische Anfälle, auch Grand-Mal-Anfälle genannt. Sie können dazu führen, dass die Person aufschreit, das Bewusstsein verliert, zu Boden fällt und Muskelsteifheit und Krämpfe hat. Nach einem tonisch-klonischen Anfall kann sich die Person müde fühlen.

Fokale Anfälle

• Einfache fokale Anfälle betreffen einen kleinen Teil des Gehirns und können Zuckungen oder veränderte Empfindungen verursachen, etwa seltsame Geschmacks- oder Geruchswahrnehmungen.
• Komplexe fokale Anfälle können dazu führen, dass sich die Person verwirrt oder benommen fühlt; sie kann dann einige Minuten lang keine Fragen beantworten oder Anweisungen befolgen.
• Sekundär generalisierte Anfälle beginnen in einem Teil des Gehirns, breiten sich dann aber auf beide Gehirnhälften aus. Mit anderen Worten: Die Person hat zuerst einen fokalen Anfall, auf den ein generalisierter Anfall folgt. Diese Anfälle können mehrere Minuten dauern.

Behandlung der Symptome

Leider gibt es noch keine Heilung für die Erkrankung. Derzeit konzentriert sich die Behandlung von SLC6A1 darauf, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten zu verbessern. Dazu gehören der Einsatz antiepileptischer Medikamente sowie Therapien wie Frühförderung, Ergotherapie, Physiotherapie und Logopädie, die derzeit die einzigen Mittel sind, die den Familien zur Verfügung stehen. Bei dieser Erkrankung gibt es ein breites Spektrum an Varianten, und die derzeit auf dem Markt verfügbaren Medikamente können die epileptischen Anfälle und damit die neurologischen Schäden nicht unter Kontrolle bringen.

Kognitive Stimulation

Als kognitive Stimulation bezeichnet man alle Maßnahmen und Strategien, die die Entwicklung, Anregung und Verbesserung der kognitiven Funktionen im Allgemeinen unterstützen, und zwar durch Übungen zu Gedächtnis, Wahrnehmung, Aufmerksamkeit, Konzentration, Sprache und exekutiven Funktionen wie:

• Problemlösen.
• Planen.
• Schlussfolgern und Kontrolle.
• Praxie und visuell-räumliche Funktionen, durch strukturierte Stimulationsprogramme.

Mit anderen Worten: Diese Behandlung beruht darauf, vorhandene kognitive Fähigkeiten anzuregen und zu erhalten, mit dem Ziel, die kognitive Leistungsfähigkeit zu verbessern oder zu erhalten und den kontinuierlich auftretenden Abbau zu verlangsamen.

Logopädie

Die Logopädie erforscht, behandelt und verhindert Störungen der menschlichen Kommunikation.
Wir denken dabei meist an Fachleute, die Menschen helfen, bestimmte Laute richtig auszusprechen, doch ihre Arbeit geht weit darüber hinaus.
Einerseits helfen sie Menschen mit Schwierigkeiten, sich mit sich selbst viel wohler zu fühlen, indem sie deren Kommunikation verbessern.
Andererseits behandeln sie auch kognitive oder körperliche Probleme.

Ergotherapie

Die Ergotherapie für Kinder zielt auf die größtmögliche Selbstständigkeit und Teilhabe des Kindes an seinen täglichen Aktivitäten und Routinen ab. Sie will Gesundheit und Teilhabe am Leben durch Betätigungen fördern, in diesem Fall durch die für die kindliche Entwicklung typischen. Ein Kind kann zur Ergotherapie überwiesen werden, um Herausforderungen in den Bereichen Selbstversorgung, Produktivität, Spiel und Freizeit zu bewältigen, oder wegen Schwierigkeiten in sensomotorischen, kognitiven und psychosozialen Entwicklungsbereichen, die den Lernprozess beeinträchtigen können (AOTA, 1999).

Ziel der Ergotherapie für Kinder ist es, dass ein Kind mit einer Behinderung oder einem entsprechenden Risiko seine täglichen und bedeutsamen Betätigungen so selbstständig wie möglich ausführt und aktiv am Gemeinschaftsleben teilnimmt. Die Ergotherapie nutzt Aktivitäten des täglichen Lebens (ATL) und passt die Aufgabe und die Umgebung so an, dass das Kind seine Selbstständigkeit und Teilhabe maximieren kann.

Physiotherapie

Die pädiatrische Physiotherapie ist der Bereich der Physiotherapie, der für die Beratung, Behandlung und Betreuung von Babys, Kindern und Jugendlichen zuständig ist, die eine allgemeine Entwicklungsverzögerung oder Bewegungsstörungen (angeboren oder erworben) haben oder bei denen ein entsprechendes Risiko besteht. Die pädiatrische Physiotherapie befasst sich aktiv mit der motorischen Entwicklung des Kindes, der Muskelspannung, der motorischen Koordination, dem Gleichgewicht und der Haltungskontrolle.

Eine auf Pädiatrie spezialisierte Physiotherapeutin oder ein entsprechender Physiotherapeut verfügt über viele Mittel und Techniken: Mobilisationen, Kräftigungsübungen, atemtherapeutische Techniken, die Gestaltung und Anpassung von Lagerungs- oder Mobilitätshilfen, die Anpassung von Gegenständen usw. Die wichtigsten Werkzeuge sind jedoch das Spiel und die Förderung des Bewegungslernens.

Diese Aufgaben ersetzen jedoch nicht die üblicheren und bekannteren im Bereich der Kommunikation. Die Hauptaufgabe von Logopädinnen und Logopäden ist die Behandlung von Kommunikationsstörungen, einschließlich der gesprochenen und geschriebenen Sprache. Sie arbeiten auch daran, mögliche Funktionsstörungen beim Sprechen, Hören oder bei anderen oralen Funktionen im Zusammenhang mit Schlucken oder Atmen zu verbessern.

Psychomotorik

Die psychomotorische Entwicklung ist einer der wichtigsten Aspekte der kindlichen Entwicklung und muss daher in all ihren Bereichen gefördert werden. Ihr Ziel ist es, motorische, kognitive und sozial-emotionale Fähigkeiten zu entwickeln.

Die psychomotorische Erziehung umfasst sieben grundlegende Elemente, die die Entwicklung von Jungen und Mädchen beeinflussen: Wahrnehmung, Motorik, Lateralität, Gleichgewicht, Körperschema, Raum, Zeit und Rhythmus (Pérez, 2004). Nach der Analyse der Definitionen psychomotorischer Erziehung verstehen wir, dass ihr Hauptziel darin besteht, die Beziehung zwischen dem Kind und seiner Umgebung zu stärken – durch Aktivitäten zu Wahrnehmung, Motorik, Lateralität, Gleichgewicht, dem Aufbau von Raum und Zeit sowie dem Körperschema, unter Berücksichtigung der Interessen und Bedürfnisse des Kindes.

Pferdegestützte Therapie

Die pferdegestützte Therapie, also die Therapie mit Pferden, ist eine Therapieform zur Behandlung körperlicher oder psychischer Störungen. Sie unterstützt die kognitive Entwicklung und hilft, die Kommunikationsfähigkeit zu verbessern. Das Pferd ist das einzige in der Therapie eingesetzte Tier, auf dem man reiten kann, und seine Bewegung ist entscheidend, weil sie Empfindungen hervorruft, die denen ähneln, die der Mensch beim Gehen spürt. Die dreidimensionale Bewegung des Pferdes erzeugt einen Gang, der einen Zustand der Entspannung bewirkt und unruhigen oder ängstlichen Kindern hilft, indem er ihnen Frieden und Ruhe schenkt.

Die Pferdetherapie bietet vielfältige sensorische Vorteile. Im Schritt und im Trab erhält das Kind eine Reihe rhythmischer Impulse, die die Haltungskontrolle, die Regulierung der Muskelspannung und die Gleichgewichtsreaktionen unterstützen. Sie bringt noch einen weiteren wichtigen Vorteil: Sie verbessert die Kommunikationsfähigkeit. Eine gute Therapeutin oder ein guter Therapeut, die bzw. der das Kind während der Therapie anleitet, kann es durch spielerische Aktivitäten und interaktive Spiele dazu bringen, Anweisungen zu befolgen.

Ist eine Heilung möglich?

In den letzten Jahren gab es wichtige Fortschritte auf dem Gebiet der Gentherapie, um genetische Fehler anzugehen, die normalerweise dauerhaft und nicht heilbar sind.

Eine der vielversprechenden Strategien ist die Gentherapie, bei der mithilfe eines viralen Vektors ein funktionsfähiges Gen in den Körper eines Patienten eingebracht wird. Im Körper wird das funktionsfähige Gen aus dem Vektor freigesetzt und ersetzt das fehlerhafte Gen.

Darüber hinaus wird an der ASO-Therapie (synthetische Antisense-Oligonukleotide) geforscht, einer Art RNA-Therapie ähnlich den Covid-19-Impfstoffen, die jedoch speziell darauf ausgelegt ist, die Bildung des mit dem SLC6A1-Gen verbundenen Proteins zu regulieren. Diese Fortschritte sind wichtige Schritte hin zur Entwicklung möglicher Behandlungen zur Korrektur genetischer Veränderungen.

Derzeit gibt es keine Heilung für diese Erkrankung. Der wichtigste Ansatz konzentriert sich auf die Behandlung der Symptome mit Antiepileptika und Therapien wie Ergotherapie, Physiotherapie und Logopädie zur Unterstützung der Sprachentwicklung. Dabei ist zu beachten, dass es keine einheitliche Behandlung gibt, die bei allen Kindern wirkt, da jeder Fall anders sein kann. Es werden jedoch gentherapeutische Ansätze mit Vektoren auf Basis adeno-assoziierter Viren (AAV) erforscht, um Mutationen im SLC6A1-Gen anzugehen. Diese Fortschritte in der Gentherapie stellen eine vielversprechende Option für die Zukunft dar.

Besuchen Sie https://slc6a1connect.org/gene-therapy/ – dort finden Sie weitere Informationen zu den neuesten Forschungsergebnissen.

Was ist Gentherapie?

Gentherapie ist die Gesamtheit der Techniken, die die Übertragung von genetischem Material (oder jede andere Methode, mit der sich die genetische Information des Patienten bearbeiten oder verändern lässt) nutzen, um genetische Krankheiten zu verhindern oder zu heilen. Sie ist zweifellos die beste aller möglichen Alternativen, aber wahrscheinlich auch die komplexeste.

Sie setzt direkt an der Wurzel des Problems an, indem sie die korrekte Version eines fehlerhaften Gens überträgt, das die Krankheit verursacht. Zu den größten Hindernissen dieses Ansatzes gehören die Schwierigkeit, das genetische Material gezielt zu den Zellen oder Geweben zu bringen, in denen das Gen seine Aufgabe erfüllen muss, und die Regulierung des eingebrachten Gens der Regulierung des Gens bei gesunden Menschen anzugleichen.

Die Gentherapie kann die Funktion des mutierten Gens wiederherstellen, und die häufigste Strategie besteht darin, eine normale Kopie davon in die Zellen einzubringen. Es ist auch möglich, die Aktivität von Genen zu hemmen oder zu blockieren, die zur Entstehung der Krankheit beitragen (zum Beispiel die an Krebs beteiligten Onkogene oder die Gene, die Viren benötigen, um sich in Zellen zu vermehren).

Die Gentherapie kann mit verschiedenen Techniken angewendet werden: Sie kann an somatischen Zellen durchgeführt werden (somatische Gentherapie), während man bei einer Durchführung an Keimzellen (Spermien, Eizellen) von Keimbahntherapie spricht (wobei eingewandt wurde, dass die Keimbahn-Gentherapie die Menschenwürde verletzt, weil sie das Erbgut künftiger Generationen verändert, deren Einwilligung nicht eingeholt werden kann und deren Interessen schwer zu bestimmen sind).

Aus diesem Grund konzentrieren wir uns heute auf SOMATISCHE GENTHERAPIEN, die wiederum verschiedene Techniken nutzen können:

Techniken der somatischen Gentherapie

Therapien wie diese lassen uns optimistisch in die Zukunft blicken. Wie fantastisch und wichtig wäre es, wenn eine Gentherapie entwickelt werden könnte, die dieses Gen reparieren kann?

EX-VIVO-THERAPIE

Dabei werden einem Patienten die Zellen entnommen, die repariert werden müssen, im Labor repariert und anschließend wieder in den Körper dieser Person eingesetzt.

IN-SITU-THERAPIE

Dabei wird das reparierende Gen direkt in das betroffene Organ der Person eingebracht.

IN-VIVO-THERAPIE

Dabei wird das korrigierende Gen dem Patienten direkt verabreicht, damit es den zu behandelnden Bereich erreicht.

Informationsblatt von SLC6A1-Spain