Encefalopatía Epiléptica y del Desarrollo en el gen SLC6A1

Es una enfermedad neurológica rara (ER) de origen genético, debida a una mutación en el gen SLC6A1, diagnosticada desde la infancia y que continúa a lo largo de toda la vida del paciente. Se trata de una enfermedad descubierta recientemente.

Los primeros casos se diagnosticaron en el año 2015 por lo que probablemente haya muchos casos previos sin diagnóstico. Se estima una prevalencia de 1 de cada 38.000 habitantes o lo que es lo mismo, 3.500 nuevos casos al año en todo el mundo.

La encefalopatía epiléptica y del Desarrollo SLC6A1 es un trastorno genético autosómico dominante caracterizado por la pérdida de función de una copia del gen SLC6A1 humano.

Los estudios realizados en los últimos años han identificado varias decenas de variantes patógenas de este gen y, en la mayoría de las personas con SLC6A1, se produjo de forma espontánea (de “novo”) y no se heredó de ninguno de los padres.

Algunas de estas variantes están asociadas con el autismo o diversos síndromes de epilepsia (como el síndrome de Doose o epilepsia mioclónica – astática (MAE), epilepsia de ausencia infantil, epilepsia con mioclonías palpebrales y síndrome de Lennox – Gastaut) y la discapacidad intelectual como características destacadas.

Las mutaciones SLC6A1 causan fenotipo más amplio que únicamente MAE ( Síndrome de crisis epilépticas Mioclónica-Astática)
El fenotipo SLC6A1 consiste en ataques de ausencia y discapacidad intelectual de leve a moderada.
El patrón EEG (Electroencefalograma) común comprende espigas y ondas irregulares, muy amplias y generalizadas.

¿Qué es un gen?

Vamos a tratar de explicarlo de forma sencilla para que sea más fácil entender mejor en que consiste esta enfermedad. Para empezar diremos que esta enfermedad tiene que ver con el Cerebro. Podemos comparar nuestro cerebro con un ordenador que controla todo el cuerpo. Sin el cerebro no podríamos hacer nada.

Si, por ejemplo, queremos mover los dedos, el cerebro envía una señal a los músculos de la mano. Pero el cerebro no sólo envía información, sino que también la recibe del resto del cuerpo. Por ejemplo, si no comemos nada durante un tiempo, una señal va del estómago al cerebro para indicarnos que tenemos hambre.

Para todo esto, el cerebro recibe ayuda de las células nerviosas. Estas células se llaman NEURONAS y son unas células que están por todo el cuerpo y que envían señales al cerebro. Cada neurona tiene pequeñas ramificaciones que le permiten conectarse a otras neuronas.

Cuando aprendemos, los mensajes viajan de una neurona a otra repetidamente. Con el tiempo, el cerebro crea conexiones o vías entre las neuronas, lo que facilita la realización de tareas y nos permite mejorar en su ejecución.

Ahora que hemos explicado que las neuronas son las células nerviosas del cuerpo humano y descubrimos lo importante que son para llevar la información de unas células a otras y poder por ejemplo, movernos, comer, reír, llorar, correr, respirar, aprender matemáticas, euskera o hacer deporte.

Es importante saber qué son los GENES, ya que esta enfermedad se debe, precisamente, a la mutación en un GEN específico llamado SLC6A1. En cada célula del cuerpo humano se encuentran entre 25.000 y 35.000 genes. Estos genes contienen la información que determina nuestros rasgo y características y que heredamos de nuestros padres.

Por ejemplo, si tanto tu padre como tu madre tienen los ojos verdes, es muy probable que tú también los tengas porque has heredado ese rasgo de ambos. Del mismo modo, si tu madre tiene pecas, es posible que tú también las tengas debido a la herencia de ese rasgo.

Los genes juegan un papel fundamental en la transmisión de estas características de una generación a otra.

¿Dónde se encuentran esos genes tan importantes?

Los genes, que son tan pequeños que no se pueden ver, se encuentran en unas estructuras diminutas, similares a los espaguetis, llamadas cromosomas. Estos cromosomas residen en el interior de nuestras células.

Nuestro cuerpo está compuesto por miles de millones de millones de células y la mayoría de ellas tienen un núcleo que actúa como el cerebro de la célula y es el responsable de contener nuestros cromosomas y genes y es allí donde se encuentra la información clave.

En los seres humanos, el núcleo de las células contiene 46 cromosomas distintos o 23 pares de cromosomas. La mitad de esos cromosomas procede de tu padre y la otra mitad de tu madre y cada cromosoma contiene cientos (a veces incluso miles) de genes. Tanto los cromosomas como los genes están compuestos de ADN, que es similar al documento de identidad o DNI de nuestras células.

¿Cómo funcionan los genes?

Cada gen desempeña una función especial. El ADN de un gen contiene instrucciones específicas, como si se tratara de una receta de cocina, para producir PROTEÍNAS fundamentales en la célula. Estas proteínas son necesarias para formar estructuras como huesos y los dientes, cabello, músculos y sangre, por ejemplo. Además, las proteínas ayudan al crecimiento, funcionamiento y mantenimiento saludable del organismo.

El gen SLC6A1 reside dentro del cromosoma 3 (el tercero más grande de los 23 pares de cromosomas del cuerpo humano) y cuya funcionalidad se descubrió recientemente, en 2015 (Carvill et al.).

Este gen es el responsable de la correcta producción y funcionamiento de una proteína llamada GAT-1 que tiene como función principal el transporte de GABA (transportador 1 de ácido γ-aminobutírico), el mayor neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso y que realiza la importante función de contrarrestar la excitación neuronal en cerebro (para entenderlo mejor, diremos que es extremadamente importante para relajarse, sentirse seguro, procesar estímulos, etc.) Cuando esta inhibición se interrumpe significativamente, tiene un impacto negativo en el desarrollo del cerebro que conduce a déficits cognitivos y de atención, así como a convulsiones.

En las personas afectadas por SLC6A1, no existe una correcta síntesis de GAT-1 lo que impacta directamente en el transporte y recuperación del GABA en el cerebro (como resultado, hay muy poco GABA presente, lo que significa que ciertas células cerebrales no pueden transmitir correctamente sus señales a otras células cerebrales) y en consecuencia provoca una actividad eléctrica continua a nivel neuronal que tiene graves consecuencias.

Cuando hay problema en los genes…

Los científicos están muy ocupados estudiando los genes. Les interesa saber qué proteínas fabrica cada gen y para qué sirven esas proteínas. También quieren saber qué enfermedades están provocadas por genes que no funcionan bien porque ha sufrido una alteración o modificación, lo que se conoce como MUTACIÓN GENÉTICA, que es que es precisamente lo que le pasa a nuestros hijos, que tienen una mutación en el GEN SLC6A1. Muchas enfermedades y problemas de salud ocurren cuando faltan o sobran genes o cuando no funcionan correctamente. En muchos niños con SLC6A1, los retrasos en el logro de los hitos del desarrollo durante la infancia o la primera infancia pueden ser la primera indicación de la afección, así como el uso alterado de la mano en los bebés o la disminución del tono muscular (hipotonía). En otros casos, las convulsiones epilépticas son el primer signo de la enfermedad y suelen comenzar alrededor de los 2 años de edad y, en ocasiones, acompañadas de una regresión del desarrollo. Sin embargo, la edad de aparición varía ampliamente entre las personas, desde alrededor de los 6 meses hasta más tarde en la infancia y pueden incluir convulsiones de diversos tipos y gravedad. También es posible que algunas personas con SLC6A1 nunca desarrollen epilepsia.

Además de la epilepsia, pueden presentar trastornos del movimiento, particularmente ataxia o temblor, y retrasos o ausencia total del lenguaje. Casi todas las personas con SLC6A1 tienen algún grado de retraso en el desarrollo y deterioro cognitivo, cuya gravedad varía de leve a grave, también presentan características del trastorno del espectro autista (TEA) y trastornos de la conducta, que incluyen agresión, hiperactividad y otros problemas como alteraciones del comportamiento, bipolaridad y esquizofrenia.

Debido a que los trastornos relacionados con SLC6A1 se han descubierto relativamente hace poco, es probable que aún no se haya descrito la extensión completa de los síntomas.

EPILEPSIA
RETRASO COGNITIVO
RETRASO Y/O AUSENCIA LENGUAJE
TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA)
TRASTORNO MARCHA
(ATAXIA, TEMBLORES)
ALTERACIONES DEL COMPORTAMIENTO

Tipos de epilepsia

La epilepsia es un trastorno del cerebro. Se le diagnostica epilepsia a una persona cuando ha tenido dos o más convulsiones.

Hay diferentes tipos de convulsiones y una persona con epilepsia puede experimentar más de un tipo. Los signos de una convulsión varían según su tipo. A veces es difícil reconocer una convulsión, ya que la persona puede parecer confundida o tener la vista fija en algo inexistente. Otras convulsiones pueden causar caídas, temblores y falta de conciencia de lo que sucede a su alrededor.

Las convulsiones se dividen en dos grupos principales: convulsiones generalizadas (que afectan a ambos lados del cerebro) y convulsiones focales (que se localizan en un área concreta, también se llaman convulsiones parciales).

Convulsiones generalizadas

Las convulsiones de ausencia, también conocidas como epilepsia menor o pequeño. Se caracteriza por episodios de parpadeo rápido o mirada fija al horizonte durante unos segundos.
Las convulsiones tónico-clónicas, también llamadas epilepsia mayor o gran mal. Puede provocar gritos en la persona, pérdida de conocimiento, caídas al suelo, rigidez muscular y espasmos. Después de una convulsión tónico – clónica, la persona puede sentirse cansada.

Convulsiones focales

Las convulsiones focales simples, que afectan a una pequeña parte del cerebro y pueden causar sacudidas o un cambio en las sensaciones, como sabores u olores extraños.
Las convulsiones focales complejas, pueden hacer que la persona se sienta confundida o aturdida y no podrá responder preguntas ni seguir instrucciones durante unos minutos.
Las convulsiones generalizadas secundarias, comienzan en una parte del cerebro, pero luego se extienden a ambos lados del cerebro. En otras palabras, la persona empieza teniendo una convulsión focal seguida de una convulsión generalizada. Las convulsiones pueden durar varios minutos.

Tratamiento de los síntomas

Desafortunadamente, la enfermedad aún no tiene cura. Actualmente, el tratamiento del SLC6A1 se centra en aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Esto incluye el uso de medicamentos antiepilépticos y la implementación de terapias como la atención temprana, la terapia ocupacional, la fisioterapia y la logopedia, son las únicas herramientas de las que las familias disponemos actualmente. Hay un amplio espectro de variantes en esta enfermedad y los fármacos actualmente disponibles en el mercado no logran controlar las crisis epilépticas y, en consecuencia, el daño neurológico.

Estimulación Cognitiva

Logopedia

Terapia Ocupacional

Fisioterapia

Psicomotricidad

Equinoterapia

¿Es posible una cura?

En los últimos años, ha habido importantes avances en el campo de la terapia génica para abordar los errores genéticos que normalmente son permanentes y no se pueden curar.

Una de las estrategias prometedoras es la terapia génica, que implica la introducción de un gen funcional en un paciente utilizando un vector viral. Una vez dentro del paciente, el gen funcional se libera del vector y reemplaza al gen defectuoso.

Además, se está investigando el uso de terapia ASO (oligonucleótido anti-sentido sintético), un tipo de terapia de ARN similar a las vacunas contra el Covid-19, pero diseñada específicamente para regular la producción de la proteína asociada al gen SLC6A1. Estos avances representan importantes pasos hacia el desarrollo de posibles tratamientos para corregir las alteraciones genéticas.

Actualmente, no hay una cura disponible para esta enfermedad. El enfoque principal se centra en el tratamiento de los síntomas a través de medicamentos antiepilépticos (FAE) y terapias como la terapia ocupacional, fisioterapia y logopedia como apoyo para el desarrollo del lenguaje. Es importante tener en cuenta que no existe un tratamiento único que funcione para todos los niños, ya que cada caso puede ser diferente. Sin embargo, se están investigando enfoques de terapia génica utilizando vectores de virus adenoasociados (AAV) para abordar las mutaciones del gen SLC6A1. Estos avances en terapia génica representan una opción prometedora para el futuro.

Visita el sitio web https://slc6a1connect.org/gene-therapy/ para tener más información sobre las últimas investigaciones.

¿Qué es la terapia génica?

La terapia génica es el conjunto de técnicas que utilizan la transferencia de material genético (o cualquier otro método que permita editar o modificar la información genética del paciente) para prevenir o curar enfermedades genéticas. Sin duda es la mejor alternativa de todas las posibles, pero probablemente también la más compleja.

Va directamente a la raíz del problema mediante la transferencia de la versión correcta de un gen defectuoso, que es el que está causando la enfermedad. Entre los principales obstáculos de esta aproximación se encuentra la dificultad de dirigir el material genético específicamente a aquellas células o tejidos donde hace falta que el gen ejerza su función, o que la regulación del gen introducido se aproxime a la forma en que se regula el gen en las personas sanas.

A través de la terapia génica se puede conseguir restablecer la función del gen mutado, y la estrategia más común es la introducción de una copia normal de éste en las células. También se puede inhibir o bloquear el funcionamiento de aquellos genes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad (por ejemplo, los oncogenes que intervienen en el cáncer o los genes de virus que son necesarios para que estos se multipliquen en las células).

La terapia génica puede ser aplicada mediante diferentes técnicas: se puede llevar a cabo en células somáticas (terapia génica somática), mientras que si se realiza en células germinales (espermatozoides, óvulos) hablamos de terapia germinal (aunque Se ha objetado que la terapia génica germinal viola la dignidad humana porque cambia el contenido genético de las siguientes generaciones cuyo consentimiento no puede ser obtenido y cuyo interés es difícil de dilucidar.

Por tanto, a día de hoy nos centramos en las TERAPIAS GÉNICAS SOMÁTICAS, que a su vez pueden emplear distintas técnicas:

Técnicas de Terapias génicas somáticas

Terapias como éstas nos hacen ver el futuro con optimismo, ¿Qué tan fantástico e importante sería si se pudiera desarrollar una terapia génica que pudiera reparar este gen?

TERAPIA EX VIVO

Consiste en extraer las células que debemos reparar de un paciente, repararlas en el laboratorio y volverlas a reimplantar en el organismo del individuo en cuestión.